1941年

1月上旬，皖南事变发生。

1月20日，为中共中央军委起草重建新四军军部的命令，并对新华社记者发表关于皖南事变的谈话，严正提出解决皖南事变的十二条办法。

5月1日，审阅改写的经中共中央政治局批准的《陕甘宁边区施政纲领》发布，规定边区政权建设贯彻“三三制”原则。

5月8日，起草《关于打退第二次反共高潮的总结》的党内指示，提出“以打对打，以拉对拉”和争取中间派的策略思想。

5月19日，在延安干部会上作《改造我们的学习》的报告，提出反对主观主义，阐明实事求是的思想原则。

8月1日，为中共中央起草《关于调查研究的决定》。

9月10日至10月22日，出席中共中央政治局扩大会议，作反对主观主义和宗派主义的报告。

9月26日，中共中央作出《关于高级学习组的决定》，成立以毛泽东为组长的中央学习组。

秋冬，先后主持编辑《六大以来》、《六大以前》和《两条路线》等党的历史文献集。

1942年

2月1日，在中共中央党校开学典礼上作《整顿党的作风》的报告。

2月8日，在中共中央宣传部召集的干部会议上作《反对党八股》的讲话。

5月，在延安文艺工作者座谈会上发表讲话并作结论。

9月7日，为延安《解放日报》撰写社论，论述精兵简政是一个极其重要的政策。

12月，向中共中央西北局高干会议提交《经济问题与财政问题》长篇书面报告，论述“发展经济，保障供给”的财经工作总方针。

1943年

3月20日，在中共中央政治局会议上被推定为中央政治局主席和中央书记处主席。

5月26日，在中共中央书记处召开的干部大会上作《关于共产国际解散问题的报告》。

6月1日，为中共中央起草关于领导方法的决定。

7月1日，致信康生，指出“防奸”工作应调查研究，分清是非，教育群众，反对“逼，供，信”。

7月12日，为延安《解放日报》撰写《质问国民党》的社论，揭露国民党顽固派企图进攻陕甘宁边区的阴谋。

9月上旬至10月上旬，主持中共中央政治局在这一期间召开的会议，批评王明在十年内战时期的“左”倾冒险主义错误和抗战初期的右倾机会主义错误，在会上多次发言并作小结。

12月，为中央党校大礼堂落成题词“实事求是”。

1944年

4月12日和5月20日，先后在中共中央西北局高干会议和中央党校第一部作关于学习和时局的讲演。

5月15日，通过在西安同国民党代表谈判的林伯渠，提出由他起草的作为谈判具体内容的意见书。意见书就关于全国政治和两党悬案问题，提出二十条意见。5月21日，在中共扩大的六届七中全会上被推举为中央委员会主席和七中全会主席团主席。

6月5日，起草的《中共中央关于城市工作的指示》在中共六届七中全会讨论通过。

6月至8月，多次会见中外记者西北参观团成员和驻延安美军观察组成员，阐述中国共产党的抗日政策和国共关系等问题。

9月8日，在张思德追悼会上发表《为人民服务》的讲话。

10月31日，主持中共六届七中全会主席团会议，决定派王震、王首道率部南下，“以衡山为中心建立根据地”。

11月，和周恩来等同美国总统罗斯福的私人代表赫尔利多次会谈国共关系，并达成五条协定草案。这个协定草案被蒋介石拒绝。

1945年

4月20日，出席中共六届七中全会最后一次会议，会议基本通过经毛泽东多次作重要修改的《关于若干历史问题的决议》。

4月23日至6月11日，主持召开中国共产党第七次全国代表大会，致开幕词（《两个中国之命运》）和闭幕词（《愚公移山》），向大会提交《论联合政府》书面政治报告。大会确定以毛泽东思想作为全党一切工作的指针。

6月19日，在中共七届一中全会上当选为中央委员会主席。

7月，同国民参政员褚辅成、黄炎培等六人就国共关系进行会谈。谈到通过民主“新路”，跳出政党、团体兴亡“周期律”问题。

8月9日，发表《对日寇的最后一战》的声明。

8月13日，发表《抗日战争胜利后的时局和我们的方针》的讲演，提出对国民党实行针锋相对、寸土必争的方针，争取国内的和平与民主。

8月28日，赴重庆同蒋介石进行和平谈判。

9月2日，日本政府正式签署投降书。中国抗日战争胜利结束。

10月10日，《国民政府与中共代表会谈纪要》（简称《双十协定》）在重庆签署。11日，回到延安。

10月17日，在延安干部会上作关于重庆谈判的报告，指出中国革命“前途是光明的，道路是曲折的”。

12月28日，起草《建立巩固的东北根据地》的指示。