第三节 制药新技术、新设备
第三节 制药新技术、新设备
一、新技术开发与引进
巴布剂是一种外用贴剂，具有载药量大、保水、保湿、透气性好.无致敏、刺激等副作用，是一种具有广阔发展前景的中药外用制剂。巴布膏剂，是世界最先进的外用贴剂，它全部采用水溶性天然高分子材料，具有良好的粘着性、保湿性及柔软性。1993年，哈药集团人民同泰制药厂从上海中药情报研究所引进巴布剂工艺一代，1998年该厂又从美国诺益化工有限公司引进巴布剂工艺二代，并消化吸收，解决了中药巴布剂制备工艺的最好条件，确定了基质的最佳配比，优选出最佳的基质配方。
1995年，哈药集团引进意大利Bioprotec公司抗感染药头孢拉定无菌粉生产工艺，该工艺于1998年1月投入生产，年产达到260多吨，年产值近1.7亿元。
1996年，哈药集团引进意大利Bioprotec公司无菌冻干抗感染药头孢唑林钠生产工艺， 同年8月投产，年产达到400多吨，年产值近4.5亿元。
1998年，哈药集团引进意大利Bioprotec公司无菌抗感染药头孢他啶五水合物生产工艺， 2000年投产，年产达60吨，年产值近1.2亿元。
同年，哈药集团引进意大利Bioprotec公司头7－氨基头孢烷酸（7－ACA）生产工艺及菌种。同年，哈药集团制药六厂引进分散片工艺，将其应用于国家四类新药严迪（罗红霉素分散片）生产中，该技术达到国内先进水平。
1999年，哈药集团制药六厂引进喷雾干燥及干法制粒技术开发了丹王颗粒，该技术达到国内先进水平。丹王颗粒是以传统的中药组方为基础，采用中药现代化技术生产的一种用于治疗下肢静脉血栓形成和血栓性浅静脉炎的中成药品种，该药在国内治疗静脉血栓和浅静脉炎中成药市场的占有率达100％。同年，丹王颗粒获国家药品监督管理局颁发的《新药证书》和生产批件，属国家级三类新药，是哈药集团制药六厂独家中药品种。
逍遥丸始载于《太平惠民和剂局方》，是千年古方，自古以来就是治疗妇女疾病的良药，具有疏肝健脾、养血调经的功效，用于肝郁脾虚所致的郁闷不疏、胸胁胀痛、头晕目眩、食欲减退、月经不调等症。为了提高产品质量，增强疗效，1999～2002年，哈药集团中药三厂郑哲、随艳君、段佳崴开发了逍遥丸（水丸）生产工艺：①采用微粉技术，将逍遥丸（水丸）的粉碎目数由原来的100目，提高到180目，减小了粉碎粒子的直径，从而减小有效成分溶出阻力，加快溶出速度，溶出成分数量增多，提高了药物生物利用度。②突破传统制法，采用塑泛结合。利用该厂生产小蜜丸的八条机，将药粉与煎液按适当比例制成软材，出条制丸，不但操作简单，容易控制药品含量均匀性，提高了生产效率，保证了产品质量。塑制后再进行泛丸（喷洒适量药粉及水，糖衣机内整形），使药丸表面致密光滑、圆整。改进工艺后产品的质量、疗效均得到了提高。2005年获哈尔滨市科技进步奖二等奖。
罗红霉素是新型的大环内酯类抗生素，主要作用于革兰氏阳性菌、厌氧菌、衣原体和支原体等，适用于上呼吸道感染、下呼吸道感染、生殖器感染（淋球菌除外）、支原体肺炎、沙眼衣原体感染及军团菌感染等症。2001年，哈药集团制药六厂引进国外先进的包衣造粒技术，应用胃溶性包衣材料，将罗红霉素制成微丸，最后采用湿法制粒重新制粒，从而掩盖了罗红霉素的苦味，不仅改善了罗红霉素的苦味，且以其口感好，口服方便，崩解快，遇水易分散成混悬状态，起效好，吸收好，血药浓度高，生物利用度高，疗效确切，副作用小等优点，受到了临床医护人员及患者的好评。包衣造粒技术应用于罗红霉素制剂生产工艺，为国内首创，填补国内空白项目，该药已实现规模化生产，2005年获哈尔滨市科技进步奖二等奖。
2001年，哈药集团引进意大利Bioprotec公司抗感染药阿莫西林钠生产工艺，该技术居国内领先地位，年产达到80多吨，年产值近8 000万元。同年6月，哈药集团引进荷兰 DSMGIST B.V的6－氨基青霉烷酸（6－APA）生产工艺及半合成青霉素生产技术，2002年投产。该技术为国内领先。6－APA年产达到1 200吨，年产值近4亿元。8月，哈药集团引进韩国头C－7ACA生产工艺及菌种，2002年投产，年产头C－7ACA400吨。
同年，哈尔滨中药三厂郑哲、隋艳君、段佳崴在以半合成脂肪酸甘油酯为基质的妇宁栓的基础上，以聚乙二醇作为妇宁栓的基质。水溶性基质做成的栓剂因腔道中液体的量有限，使其溶解速度受限，释放药物缓慢，较脂溶性基质更有利于发挥局部疗效。经实验确定以PEG4000（熔点50～55℃）作为新基质。此基质的更换解决了因气温高妇宁栓易溶化、软化变形的问题，更有利于贮藏和运输。妇宁栓是局部作用的栓剂，水溶性基质溶解速度慢、作用持久，更有利于发挥局部治疗作用，提高了疗效。2001年实现规模化生产，当年实现销售收入126万元。
2002～2005年， 哈药集团先后引进意大利Bioprotec公司抗感染药头孢替安生产工艺、头孢美唑钠技术、头孢西丁钠技术、头孢孟多酯钠生产工艺，并投入生产。
二、新设备开发与引进
1986年，哈飞公司对引进的日本10毫升卧式安瓿机进行消化吸收和测绘的基础上，开发设计卧式曲颈易折系列安瓿机，同年12月交付用户投入制瓿试生产，技术水平与日本样机相同，国产化率达100％。继10毫升安瓿机之后，该公司又相继开发1、2、5、20毫升曲颈易折卧式安瓿机系列产品，1988年12月10日通过国家医药管理局、航空航天工业部、省机械工业委员会、哈尔滨市计划委员会联合主持的技术鉴定，认为该系列安瓿机技术水平和性能完全达到了进口原机水平。批量生产后该产品销往北京、上海、天津、山东、湖南、广东、福建、安徽、江苏、四川等20多个省市100多家企业，受到用户的普遍好评。1988年获航空部科技进步奖三等奖、国家经济委员会颁发的优质产品证书，1991年获黑龙江省科技进步奖二等奖，2毫升卧式安瓿机获全国医药机械展览会“金羊奖”。
1988～1989年，哈飞公司与北京303研究所合作以重庆北碚玻璃仪器厂引进的意大利奥利弗托公司的医药机械为样机，经实地测绘、设计， 1989年8月试制现代化BLGX—10型玻璃管成套设备，发往华北制药厂玻璃分厂，经安装、调试、试运行，1990年5月正式通过用户验收。该设备为由供料道、马弗炉、成型箱、吹气装置、激光测径仪（北京303所研制）丹纳机、跑道、牵引机、初切装置、分选机、破碎机、冷却桥、精切圆口机（哈飞公司研制）等组成的医药包装管制设备，适用于直径8～22毫米各种粉针剂包装瓶用玻璃管。同时也适用于直径45毫米以下的其他民用玻璃管产品。整套设备精度高，运行平稳，对主要单机实行闭环控制，月出料量为10吨／24小时，玻璃管质量达到国家一级标准，合格率90％以上。该设备国产化率超过95％，功能齐全，运行稳定可靠，替代进口产品，深受用户欢迎。1990年11月16日通过国家医药管理局技术鉴定，并获黑龙江省科技进步奖二等奖、航空航天部科技进步奖二等奖，国家优秀新产品奖和中国首届医药机械新产品博览会“金羊奖”。
硬胶囊分装机是一种精密医药包装设备，其零件精度要求高，整机协调性强，协调互换要求严格，是自动化程度较高的设备。1988～1989年，哈飞公司在对引进国外样机进行测绘的基础上，对原样机寿命短的问题进行改进，开发了首台YJF－15型硬胶囊分装机，并一次实现国产化。1990年3月通过省级鉴定。此后，该公司相继研制开发了YJF－5型和YJF－10型系列硬胶囊分装机。全硬胶囊分装机从胶囊供给到药粉充填、出成品全部在封闭情况下自动完成。在设计中吸收了国外GKF400、800、1500型机优点，具有良好的可靠性，使用寿命长，胶囊上机率高，装填精度高、使用维护简单，并具有各种安全装置，且符合良好作业规范（GMP）规范要求。该机主要由机架、主传动、供药、药粉充填、胶囊供给、整理、分离、剔除、合成、真空、吸尘、鼓风、电气等14个部分组成。YJF－15型全自动硬胶囊分装机，1990年获黑龙江省新产品奖，1991年获黑龙江省优秀产品一等奖、航空工业部科技进步奖二等奖、黑龙江省科技进步奖二等奖；YJF－5型全自动硬胶囊分装机，1996年获黑龙江省科技进步奖二等奖，1997年荣获黑龙江省第一届新产品二等奖、航空工业部科技进步奖三等奖，1998年获国家重点新产品证书；YJF－10型全自动硬胶囊分装机，1999年获航空工业部科技进步奖三等奖、黑龙江省第二届新产品三等奖。
1989～1990年，哈飞公司在消化吸收国外设备的基础上自行开发设计HFZ300抗生素粉针生产联动线。该套设备实现了洗瓶、烘干、装药、轧盖、贴签、检验全线联动，避免了药剂与人、与不洁空气的接触，达到了无菌分装。该设备由超声波洗瓶机、隧道消毒烘干箱、分装机、轧盖机、贴签机及半成品检查台和4个缓冲转盘组成，全机采用程控、超声消菌、热层流等一系列先进技术，除少数电器元器件进口外，国产化率达到90％以上，填补中国医药包装机械的空白。1993年5月通过航空航天工业部、国家医药管理局组织的鉴定，1996年获国家科技进步奖二等奖，1997年获黑龙江省第一届新产品二等奖、国家医药标准化优秀项目一等奖。
1991年，哈药集团制药总厂引进1台美国HULL真空冷冻干燥机，面积30平方米。1994年引进1台英国EDWARD真空冷冻干燥机，面积40平方米。1997年引进2台德国芬那夸真空冷冻干燥机，面积40平方米。20世纪90年代，还引进了国产大型真空冷冻干燥机6台。2005年，引进2台真空冷冻干燥机。该厂在不同阶段引进的真空冷冻干燥机代表了当时国际先进水平，使用寿命长，性能卓越，大大提升了整机性能和生产周期。大型真空冷冻干燥机的成功引进应用，使该厂头孢唑啉钠等产品的产量不断提高，确立了在全国头孢类产品生产的霸主地位。
1997～2005年，哈药集团投入2 000多万元从美国、日本、瑞士、韩国、德国等国引进高效液相色谱仪、原子吸收光谱仪、红外光谱仪、气相色谱仪、紫外可见光光度计、可见分光光度计及精密天平等多种先进的检验仪器和设备400多台套，提高了产品检验的准确度，保证了产品的质量。
1998年，哈药集团中药二厂从意大利引进1条300瓶／分灌装线，从德国引进3台40平方米冻干机，从美国引进1套DCS系统，同时又购进大量其他生产设备，用于中药粉针剂生产工艺全流程自动控制生产，在国内中药生产行业中首次实现了生产全流程的自动控制。
同年，703研究所自控研究室，根据中药生产过程的特性，在国内率先为哈药集团中药二厂研制开发了中药生产过程自动控制系统，实现了中药产品各批次指纹图谱一致，改进了中药传统的落后生产工艺，大大提高药品的质量和产量。该自动化系统运用了先进的控制技术，采用当代先进的PLC系统和高可靠性现场仪表及执行元件，第一次实现中药生产整个过程的自动控制。该自动化系统适合于各种规模、各种类型的中药生产。该系统由三级组成：现场级，由各种智能仪表及相应元件组成；控制级，由各个工程的先进控制器及工控模件等组成，如换取、浓缩、精制、制粉公用工程等；操作管理级，由多台互为备用的上位机组成。系统软件采用组态方式，可以离线和在线组态，有良好的开放性和安全性。该系统已在哈尔滨、河北等地的中药厂使用，效果良好。专家和用户认为，该系统技术先进，国内领先，市场前景广阔，有极大的推广价值。至2000年，先后为河北省石家庄神威药业股份有限公司、承德颈复康药业集团公司和辽宁妇护士药业有限责任公司研制中药提取车间自动控制系统。2004年大型中药生产自动控制系统获中国船舶重工集团公司科技进步奖一等奖。
1999年，哈药集团世一堂制药厂投资18万元引进温州市制药设备厂的高效糖衣、薄膜包衣设备并投入使用。整个工艺操作过程由微处理机可编程序系统控制，实现喷浆、烘干等过程全部自动化。全部包衣操作是在密闭状态下进行，无粉尘飞扬和喷洒液飞溅，具备优质高效、可靠、洁净、节能、操作方便等优点。
2000年，哈药集团制药总厂引进6台瑞士罗森蒙公司产无菌级三合一设备，其中6平方米3台，1.6平方米3台，于2001年下半年投入生产。该设备集洗涤、过滤、干燥3个化学工艺过程于一体，进一步增强了不同种类溶媒的置换效果，降低了不易挥发溶媒的残留。过滤过程采用了先进的316L烧结过滤板，提高了过滤速度；干燥过程采用了动态全加热干燥理念，夹层、底盘、搅拌均可升温加热，提高了加热面积和干燥效果。此外，该设备还采用主轴波纹管保护、烧结板真空捕集器和先进的控制方式，简化生产流程，减少了中间环节的污染，提高了产品质量。该设备在该厂成功应用后，迅速在全国推广，实现国产化。
2001年，哈药集团三精制药有限公司注射剂车间生产线选用千山制药机械有限公司生产的BSY50／500－120A玻璃瓶大输液联动机组，全生产线由理瓶机、洗瓶机、灌装机、压塞翻塞机、轧盖机、上瓶机、卸瓶机等组成，该生产线可生产50～500毫升不同规格的产品，生产能力在10～120瓶／分的范围内可任意调节。生产线采用超声波清洗，独特的水密封结构将粗洗和精洗区完全分开，整条生产线的传输设施不穿越不同洁净级别的区域，主要部件及机壳采用不锈钢，符合GMP的要求。水针生产线选用上海远东制药总厂生产的ACSD18／2ML、ACSD18／10ML、ACSD18／20ML型安瓿洗烘灌封联动机组。该机组采用超声波清洗、热层流消毒、层流净化、多针灌封和拉丝封口等生产工艺和技术，生产过程在密闭或层流的条件下进行，符合GMP要求，生产线可生产1～20毫升的注射剂。冻干粉针生产设备采用上海华东制药机械有限公司洗烘灌封联动机组，该机组由洗瓶机、隧道式层流灭菌干燥机、液体全加塞（半加塞）灌装机组成，采用多针水气交替冲洗，热层流消毒、层流净化生产工艺和技术，结构紧凑，节省洁净区空间，生产过程在密闭或层流的条件下进行，符合GMP要求，自动化程度高，操作人员少。冻干机选用上海东富龙科技有限公司生产的LYO－7.5型冻干机，该设备按GMP要求设计和制造，采用整体式结构、占地面积小，安装运输方便。制冷系统采用国外进口的半封闭压缩机、中冷器、电磁阀、膨胀阀及分油器等。真空系统采用自动控制装置，装有用国外技术生产的真空泵，使真空控制在最佳工作状态，缩短冻干周期。真空度、温度、产品电阻、停水、停电、超温自动报警、自动保护均采用数字控制仪显示，并配有在线清洗（CIP）、在线灭菌系统（SIP）、验证孔，可进行冻干终点判断，为用户提供相应的冻干曲线。同年9月，哈药集团中药二厂购进3台瑞安向阳包装机械厂生产的DPP－250型自动泡罩包装机，从而改变了传统包装形式。包装外形美观，方便服用。与最早期传统的蜡壳包装形式比较提高工效16倍，每盒节约包装费用0.15元，使蜜丸包装彻底摆脱了手工操作，实现了机械化生产。
2002年7月，哈药集团中药二厂购进黑龙江迪尔制药机械有限公司生产的直线型栓剂自动灌装生产线，实现了栓剂生产自动化，改善了工作环境，符合GMP要求，日产量达5 000盒（3.5万粒），提高工效4.8倍。
2003年，哈药集团三精制药有限公司固体制剂厂引进上海天和制药机械厂生产的符合GMP要求的高效沸腾干燥机、GBS150高效包衣机、ZPY136旋转式压片机。同年，哈药集团制药四厂引进上海灵峰机械制造有限公司ZP35D型旋转式压片机。该厂还引进了北京双鹤制药装备有限责任公司生产的DPP170A铝塑泡罩包装机，该机是DPP170型包装机的改进型产品，电器部分增加了光电检测功能，可自动识别缺药板，检测准确、灵敏度高；由1台可编程序控制器（PLC）控制，控制器容量为60点，更多的工作过程可以实现电脑控制，整机运转可靠，操作维护简单方便，自动化程度更高。该设备适于任何形状的药品包装，尤其是异型片，同时还具备更安全的防护功能，打开防护罩机器自动停机，增加了安全系数。该设备达到国内先进水平。
2004年，哈药集团制药四厂引进重庆精工制药机械有限公司生产的PG—120B型沸腾干燥机。该设备利用密闭负压原理。该设备工作时处于密闭负压状态，且整个设备内表面光洁、无死角、易于清洗；产量最大为120千克／小时，干燥后产品水分均匀不结块，达到国内先进水平；引进重庆精工制药机械有限责任公司生产的DPL200型多功能制粒机，该机利用负压原理，集混合、喷雾制粒、流化床干燥等功能于一体，用液态物料作为制粒的润湿粘合剂，能直接将物料一步制成颗粒。该设备工作时处于密闭负压状态，且整个设备内表面光洁、无死角、易于清洗。使用液态物料作为制粒的润湿粘合剂可节约大量的酒精，降低生产成本。产量最大为200千克／小时，制出的颗粒速溶，片剂易于崩解，达到国内先进水平；引进北京航空工艺研究所设计制造的HLSG220B湿法混合颗粒机，该设备能一次完成混合、加湿、制粒工序，生产效率高，制粒效果好，无交叉感染。生产能力达到100千克／批，达到国内先进水平。同年，哈药集团制药总厂引进上海天祥（健台）制药机械有限公司制造的ZP1129旋转式压片机，该机采用操作屏操作，数字与图相结合，操作面板同时具有计数显示、调节压轮压力、调节转速等功能，操作简便。采用PCL控制，具有自我判断功能，快速定位故障点，提高了维修效率，自动化程度高。设备采用机玻璃罩密闭，即能观察到机器运转状况又能减少粉尘外溢，生产能力达到11.3万片／小时，达到国内先进水平。
